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2 月 8 日，全球首个进入临床的四抗药物 GNC-038 问世，研发者正是双抗 ADC 领域的“黑马”百利天恒。2024 年，百利天恒风光无限，股价涨幅超 38%，营收涨幅超 900%。62 岁的掌舵人朱义身价增长超 500 亿元，成为 2024 年科创板首富。
朱义的创业之路
1963 年，朱义生于四川南充。他本科毕业于四川大学无线电系，硕士毕业于复旦大学生物系，博士回到四川大学读企业金融。毕业后，朱义当过教师，做过医药代理，还搞过房地产，赚得了第一桶金。1996 年，朱义创办百利医药（百利天恒前身），至今已近三十年。
前十五年，他依靠化药和中成药在国内仿制药市场占据一席之地。后十五年，他瞄准国际抗癌药领域极具挑战性的双抗 ADC 药物。在这个艰难的领域，他用最短的时间取得了优异的成绩，获得了国际巨头的认可，在中国创新药“寒冬”的氛围中，上演了一出精彩的年度大戏。
BMS 雪中送炭
2023 年 12 月，原本籍籍无名的百利天恒，凭借一笔不同寻常的 BD 合作，在全球创新药领域声名大噪。百利天恒与百时美施贵宝（简称 BMS）达成了共同开发、共同商业化 BL-B01D1 的全球战略许可及合作协议。
与传统的直接授权（Liscense-out）和恒瑞医药开创的“New-co”模式不同，百利天恒采用了更为罕见的“Co-Co”模式，真正与跨国制药巨头平起平坐。根据协议，百利天恒独家负责 BL-B01D1 在中国大陆的开发、商业化和生产，BMS 将负责 BL-B01D1 在全球其他地区的独家许可。此次合作潜在总交易额最高达 84 亿美元，折合人民币超过 600 亿元，创下 ADC 药物交付金额的历史纪录。
2024 年 3 月 11 日，百利天恒收到百时美施贵宝约 57 亿元的首付款，这笔款项为公司 2024 年前三季度贡献了 94.2% 的营收。受创新药研发投入增加，以及仿制药业务收入逐年减少的影响，百利天恒已连亏三年。招股书显示，公司的研发投入逐年增加。2021-2023 年，百利天恒研发费用分别为 2.78 亿元、3.75 亿元、7.46 亿元，主要用于核心双抗和双抗 ADC 产品的临床中后期研究。同时，受带量采购政策影响，原本的仿制药业务也无法持续输血。2021-2023 年，百利天恒累计亏损约 11.7 亿元。
更让朱义焦虑的是，公司现金流一度濒临断裂。2020 年，公司现金及现金等价物仅剩 4521 万元。朱义后来透露：“2017 年，百利天恒拿到奥博资本一笔 2.5 亿元的投资，这笔钱放在账上 3 年都没有使用；2020 年，BL-B01D1 上临床后，这笔钱在一年内就花完了。”
BMS 这笔首付款总算将百利天恒从悬崖边拉回了安全地带。百利天恒在 2024 年业绩预告中表示，预计 2024 年度将实现扭亏为盈，实现归母净利润 36 亿元。
不过，如今的百利天恒仍需居安思危。招股书显示，截至 2024 年 9 月 30 日，百利天恒现金及现金等价物约 50 亿元。这个数字并不充裕。做一个简单对比，前不久同样赴港二次上市的“老大哥”恒瑞医药账面还躺着两百多亿元现金，更不用说辉瑞、BMS 等国际巨头。
朱义深知资本储备的重要性。近期接受采访时，有媒体问道：“国内制药企业要成为一家跨国药企，除了全球研发、运营、商业化、供应等一体化能力，还需补齐什么？”朱义说：“很多本土 Pharma 具备‘capability’，但没有‘capacity’，而后者亟需资本助力，目前国内资本市场支持力度不够，去海外资本市场获资本支持又受到限制，在全球获得资本的路径比较迟缓。”
于是，2025 年 1 月 21 日，百利天恒正式开启港股 IPO。而双抗 ADC 药物“黑马”BL-B01D1，就是百利天恒此次赴港上市撬动投资者想象力的关键筹码。招股书提到，BL-B01D1 是全球首创也是唯一进入临床阶段的靶向 EGFR×HER3 的双抗 ADC。这也是 BMS 愿意为之给出 84 亿美元历史高价的原因。
BL-B01D1 的含金量
作为老牌仿制药企业，百利天恒布局创新药的举动在如今看来颇具冒险性。2010 年，国家卫生部七部门联合印发《医疗机构药品集中采购工作规范》，提出实行以政府主导、以省（区、市）为单位的医疗机构网上药品集中采购工作。彼时，百利天恒已通过收购老牌国有制药企业蜀乐药业，在国内建立起完善的研产销体系，净现金流最高达上亿元。
但朱义敏锐地察觉到，这项新政策会削弱仿制药的利润，便决定带领公司进军创新药领域。问题在于做什么药？2010 年前后，中国创新药研发的热门靶向以 EGFR、HER2、VEGF 等传统肿瘤靶点为主，多数企业选择 me-too 或 fast-follow 策略，导致靶点重复和适应症重叠的现象较为突出。
但朱义另辟蹊径，准备跳过从 me-too 到 me-better、me-best、BIC、FIC 的“渐进”路线，直接一步到位，攻克研发难度位于创新药金字塔顶端的 FIC 药物，且选择已经沉寂多年的双抗 ADC 药物为研发对象。
很少有人做双抗 ADC 并非因为其不好，而是因为其难度极大。ADC（Antibody-Drug Conjugates）药物是一种抗癌药物。通俗来讲，传统的抗癌药物治疗过程是“无差别攻击”，在杀死癌细胞的同时也会杀死健康细胞；而 ADC 药物胜在“精准打击”，可针对特定癌细胞精准出击，因此也被称为“靶向化疗”或“生物导弹”。
ADC 药物还根据靶向的靶点数目分为单抗、双抗、多抗多种类型。抗体数目越多，疗效越广泛，但研发难度也更高。早期 ADC 药物（如 Mylotarg）在临床试验中出现了严重的副作用，导致其在 2010 年被撤市。
但朱义坚信，百利天恒要做 ADC。原因很简单，从原理上说，ADC 对癌细胞杀伤力更强，抗癌效果更好。“那个时候选择布局 ADC 项目，我们的策略不是基于赛道火不火，而是从科学和肿瘤生物学的底层逻辑出发，我们发现免疫治疗药物杀伤力还不够，比如 PD- 1 单药治疗时 ORR 并不高。这类药物只是让受到抑制的免疫功能恢复正常，从而具有一定的抗肿瘤效应，而不是把免疫系统激发到更高的攻击状态。”朱义曾表示。
更具冒险性的是，朱义直接从双抗 ADC 做起，并选择攻克 EGFR、HER3 两个靶点，这使得研发工作难上加难。首先在公司内部遇到了阻力，一众科学家们认为单抗 ADC 毒性问题都没有解决，为何要做双抗？更不用说 HER3 靶点一度被认为是最难攻克的难关，数十年来，诺华、罗氏等国际巨头均跃跃欲试，但都在 HER3 上遭遇挫折。
但朱义依然决定从零开始，从靶点发现，靶点确认，抗体发现，药理药效研究，到整个 ADC 偶联工艺开发全部自己完成。2023 年 6 月，百利天恒在 ASCO 会上汇报 BL-B01D1 的首个人体临床 I 期研究数据。BL-B01D1 是一款可同时靶向 EGFR 和 HER3 的双抗 ADC 药物。结果显示，在可进行疗效评估的 139 例患者中，中位随访 4.1 个月时，整体 ORR（Objective Response Rate，客观缓解率）为 45.3%，其中 EGFR 突变型 NSCLC 的 ORR 达到 63.2%、EGFR 野生型 NSCLC 患者的 ORR 为 44.9%、NPC 患者的为 53.6%。
数据一经公布，百利天恒一鸣惊人，营收 TOP10 的跨国药企中，曾有 8 家向百利天恒抛出橄榄枝。
海内海外双循环
百利天恒的创新药研发几乎与出海布局同步进行。和新药研发一样，百利天恒出海的步伐也相对“大胆”。在当今的时代背景下，所谓“出海”，早已不再是简单的贸易链接，而是要真正扎根当地，从技术、产品、组织、文化、商业模式等方面全面融入当地商业生态。
在这一点上，朱义的思路颇为超前。早在 2014 年，百利天恒就在北美建立全资子公司西雅图免疫（Systimmune）。很长一段时间内，对于有出海计划的中国创新药企业而言，在海外建立子公司是常见策略，但部分企业基于成本或战略考量，倾向于将子公司职能聚焦于合规或 BD 需求，而非重点布局本地研发。
但朱义到美国调研后发现，真正的创新总是稀缺的，无论在哪个行业或领域。即使在美国，大部分创新也属于“微创新”。因此，百利天恒一开始就将 Systimmune 定位为美国研发中心，致力于进行 0 - 1 的创新。
为此，朱义曾亲自到美国招人。2014 年前后，正值美国生物医药的寒冬，安进、BMS、辉瑞等跨国巨头均大幅裁员，市场上突然多出几千名科学家。朱义将这些人才一一招揽，用半年时间找齐了掌握抗体发现、抗体工程、评估等核心技术的科学家。朱义一度感慨：“要不是（美国）生物医药行业寒冬我招不到人。”
此后，Systimmune 聚焦肿瘤类药物研发，逐步建立起针对单克隆抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、ADC 和融合蛋白等的技术平台。
同时，百利天恒在国内成立多特生物，作为国内研发中心，与西雅图免疫形成呼应。西雅图免疫创新能力强，主要负责“0”到“1”的前端创新；国内则完成“1”到“N”的部分，因为国内研发效率高。西雅图团队将早期研发数据反馈给国内团队，用于后续的临床前和临床研究。国内团队在后续研发过程中积累的临床测试数据，又反馈给西雅图团队，用于进一步的技术迭代和创新。
就在 2 月 8 日，百利天恒又传来好消息。其开发的四特异性结构的“靶向免疫”抗体药物 GNC-038，成为全球首个进入临床的四抗药物。
朱义的“铁手腕”
如同 SpaceX、特斯拉离不开马斯克，恒瑞医药离不开孙飘扬一样，如今的百利天恒同样离不开朱义。朱义曾从自己的教育背景出发，阐释过自己执着于做 ADC 药物的决策逻辑：
“百利天恒做 ADC 与我的教育背景密切相关，我本科学的是无线电，硕士学的是生物物理，博士读的是金融。学金融让我明白挣钱的重要性，我认为肿瘤领域肯定能够创造巨大的财富；硕士学生物物理，使我对肿瘤生物学有了深入的理解，包括对抗体类的药物、蛋白质有了很好的认识。
无线电物理专业有一门课程是做雷达，涉及如何引导导弹进行攻击，其中很重要的就是核导弹。当时进行药物研发，肿瘤是一个类器官的组织，所以对它的攻击，要进行大规模杀伤，就如同核导弹一样。核导弹基本上由三部分组成，一部分叫靶向器，一部分叫效应器，中间有个连器和释放器，其实 ADC 就是这样一类‘武器’，攻击的目标就是肿瘤。
所以从攻击肿瘤这种类组织进行大规模杀伤的角度来看，ADC 是最好的一类武器。效应器可以是毒素，也可以是现在的核药，也可以是其他的效应器，比如 T 细胞。人类进化的漫长历程中，已经在人体上进化出了能够很好地靶向很多组织细胞表面靶点的靶向器一一抗体，包括靶向肿瘤细胞表面的靶点，关键在于我们如何高效利用。所以发展这类型的药物，其实是基于这些背后的底层逻辑。”
不过，尽管有充分的理论论证过程，但真正的药物研发往往带有一定的不确定性，“10 年花费 10 亿美元”的“双十定律”在全球药企头顶笼罩多年，众多专家、大量资金投入数年，最终却换来一场空的失败案例屡见不鲜。
百利天恒用十年时间交出了 BL-B01D1 这份答卷，难免有运气的成分，但伟大无法被计划，真正的成功往往充满偶然。朱义或许就是百利天恒各个决策背后最大的偶然因素。朱义身上有一股“狠劲”，要么不做，要做就一步到位，并且每一步都有明确的方向。
这一点在 2017 年接触奥博资本时就有所体现。奥博资本是美国生物医药领域最大的风投机构，朱义希望借助奥博的影响力，帮百利天恒在美国打开知名度。“我们当时在美国招科学家时面临比较尴尬的情况，每一个科学家看到我们是来自中国的企业，都会问我们到底是要做仿制药还是做创新药？但自从奥博资本进来后，就没有这个问题了。有奥博在，科学家也会觉得资金上没有问题。”
即使面对 BMS 这样强势的国际巨头，朱义也毫不畏惧。在和 BMS 谈判前，朱义就定下一条原则，不接受“地板价”“扫货价”，要按照正常的国际行业惯例来谈，交易量几何模式参照日本药企第一三共和阿斯利康的合作，合作双方共同开发、共同商业化——中国药企和国际巨头的谈判还没有这样的合作先例，朱义请来的律师一度不敢在谈判桌上提出这个合理的诉求。
毕竟双方力量对比悬殊，一方是从仿制药转型而来、尚且初出茅庐的创新药“新秀”，一方是营收达到全球 TOP10 的跨国制药巨头，谁来掌握话语权似乎不言而喻。但朱义毫不退缩。他让律师当翻译，自己坐到了谈判桌前，并用 BL-B01D1 的临床数据作为最后的筹码。正式签约前，百利天恒向 BMS 展示了 800 多名患者的数据，这是 ADC 历史交易中单个项目所提供的最大数据集，最终让 BMS 接受了共同开发、共同商业化的条件。
朱义更大的野心在于，让中国的 FIC 创新药能在全球创新药研发的舞台上占据一席之地。相比 84 亿美元的交付金额，朱义更希望获得 BMS 的研发和商业化经验，与 BMS 利益共享、风险共担，最终让百利天恒成长为像 BMS 一样的跨国制药巨头。
不过，所有的野心与期望，都寄托在仍在三期临床测试阶段的 BL-B01D1 和即将进入临床测试的 GNC-038 身上。BL-B01D1 最终能否顺利上市，以及实际的上市表现都关系着百利天恒未来的命运。这场创新药“爽剧”能否有完美的结局，还需由市场来决定。
